Vào tháng 4 năm 1899 người Pháp cho xây dựng một dưỡng đường (clinique) nhỏ tại làng An Hội, tổng Bảo Hựu, trên một thửa đất có bằng khoán điền thổ số 995 với diện tích 4.205 m2 (thời chính quyền Nam kỳ- Thuộc –địa), đến cuối năm 1899 dưỡng đường này (tiền thân của BV Nguyễn Đình Chiểu ngày nay) có 80 giường dành cho bệnh nhân, các dì phước trực tiếp quản lý và làm nhiệm vụ chăm sóc, chữa trị bệnh; số bệnh nhân được điều trị 178 người. Đến tháng 10/1902, Bác sĩ Pujol người Pháp đến cai quản dưỡng đường này, vị bác sĩ này chỉ làm việc trong thời gian 8 tháng rồi chẳng may mắc bệnh dịch tả, chết đi trong niềm thương tiếc của đồng nghiệp .
Năm 1945, Bác sĩ Đặng Văn Cương - quốc tịch Pháp được bổ nhiệm Trưởng ty Y tế tỉnh Bến Tre kiêm Giám đốc bệnh viện (từ 1932-1949), bệnh viện lúc này mang tên Bệnh viện Bến Tre; có 2 bác sĩ Lê Văn Huê, Lê Văn Phiệt, 15 y tá, 5 nữ hộ sinh, 15 nữ tu sĩ, 5 lao công, gồm có các trại: 1 trại nhà giàu, 1 trại nam, 1 trại nữ, 1 trại truyền nhiễm, 1 nhà bảo sanh, 1 nhà dưỡng lão, 1 phòng thuốc ngoại chẩn; chủ yếu phục vụ tế cho đội ngũ chính quyền, dân ở thị xã và vùng phụ cận.
Từ năm 1954, Bác sĩ Trần Quế Tử được bổ nhiệm là Trưởng ty Y tế, có ý định đổi tên thành Bệnh viện Nguyễn Đình Chiểu nhưng không được chính quyền thời đó chấp nhận. Đến ngày 22 tháng 10 năm 1956 tỉnh Bến Tre đổi tên tỉnh Kiến Hòa, nên lúc đó Bệnh viện Bến Tre được gọi là Bệnh Viện Kiến Hòa. Đến đầu thập niên 70 bệnh viện có tên Bệnh viện Dân Quân Y Kiến Hòa do bệnh viện có hai bộ phận chính; bộ phận điều trị cho quân lính do các bác sĩ hệ quân đội cũ quản lý và bộ phân hệ dân; tổng số giường gần 500 (300 giường hệ dân, 200 giường hệ quân); nhân viên y tế 200 người gồm có 12 bác sĩ.
Sau 30 tháng 4 năm 1975, bệnh viện được tiếp quản, đi vào hoạt động phục vụ bệnh nhân với đội ngũ y bác sĩ, nhân viên y tế cũ, mới gần 300 người, số giường khoảng 500, Bác sĩ Đặng Sưởng làm Bệnh viện Trưởng; bệnh viện được đổi tên là Bệnh Viện Nguyễn Đình Chiểu cho tới ngày nay.
Các Giám đốc bệnh viện từ 1975 đến nay: Bác sĩ Đặng Sưởng, Bác sĩ Lê Thế Trạch, Bác sĩ Nguyễn Thế Đoàn, Bác sĩ Nguyễn Bá Minh, Bác sĩ Hoàng Việt, Bác sĩ Trình Minh Hiệp.
Hiện tại, Bệnh viện Nguyễn Đình Chiểu là bệnh viện hạng 1, có quy mô 1398 giường kế hoạch, thực kê 1290 giường, 36 khoa phòng, gần 300 bác sĩ, dược sỹ đại học, 45 buồng khám, 15 phòng mổ, đang thực hiện 2 đề án bệnh viện vệ tinh ở 2 khoa Tim mạch và Ung bướu.
Bệnh viện đạt danh hiệu Huân chương lao động hạng 2 năm 2014, cờ thi đua Bộ Y Tế…